FDA Zulassung von Medizinprodukten

Um ein Medizinprodukt in den USA legal verkaufen zu können, ist eine Food and Drug Administration (abgekürzt auch FDA Zulassung) notwendig.

Zwei gängige Verfahren zur Produktzulassung bilden dabei die Premarket Notification 510 (k) sowie die Premarket Approval (PMA).

Neben diesen beiden Möglichkeiten zur Zulassung gibt es jedoch auch weitere Verfahren. Eines davon ist das sogenannte De Novo Program der FDA.

Um eine Produktzulassung zu erhalten, müssen verschiedene Anforderungen erfüllt werden:
So muss das Qualitätsmanagementsystem die Anforderungen der Quality System Regulation (QSR) erfüllen und die Produkte sowie Unternehmen müssen bei der Food and Drug Administration angemeldet sein.

Im folgenden Beitrag erhalten Sie alle wichtigen Informationen und Vorgänge, die für eine US-Zulassung notwendig sind.

Definition: Food and Drug Administration (FDA)

Bei der Food and Drug Administration (FDA) handelt es sich um eine US-amerikanische Behörde, die für die Zulassung und Marktüberwachung von Medikamenten, Kosmetika, Lebensmitteln und Medizinprodukten verantwortlich ist.

Die Hauptaufgabe der FDA ist der Schutz der Bevölkerung. Um diesen Schutz zu gewährleisten, dürfen Produkte nicht ohne die Zustimmung der FDA im US-amerikanischen Raum verkauft werden.

Im Unterschied zu deutschen Behörden hat die FDA einen zentralen Einfluss auf die Anforderungen und Rahmenbedingungen für die Zulassung eines Medikaments. Die FDA hat die Befugnis, eigene Gesetze zu erlassen, die im Abschnitt 21 des Code of Federal Regulations (CFR)nachzulesen sind. Somit agiert die Behörde sowohl als Legislative als auch als Exekutive.

Unterschied zwischen FDA und EU-Zertifizierung

Grundsätzlich gibt es ziemlich viele Ähnlichkeiten zwischen den Vorschriften der FDA und der neuen europäischen MDR.

Während die USA mit der Food and Drug Administration ihre eigene Institution betreiben, um das Inverkehrbringen ihrer Medizinprodukte zu kontrollieren, gibt es in Europa eine Verordnung der EU Kommission mit separaten, Benannten Stellen.

Ein zentraler Unterschied ist bezüglich den Zielen der beiden Vorschriften zu erkennen.

Während die FDA die fehlerhaften Etikettierungen verhindern möchte, um ganzheitlichen Schutz von Medizinprodukten zu gewährleisten, ist das Hauptziel Europas, den freien Handel und den Verkehr mit Medizinprodukten innerhalb der Europäischen Union zu sichern.

Auch gilt, dass die FDA stärker das Qualitätsmanagement und die Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice) ins Visier nimmt. Dabei führt die FDA selbst Audits durch, um die Qualität jedes Produkts zu überprüfen.

Die EU hingegen lässt Audits von externen Auditoren durchführen oder nutzt hierfür ihre Benannten Stellen, die über eine Audit-Zertifizierung verfügen müssen.

Der zentrale Unterschied beim Zulassungsverfahren ist, dass die USA den gesamten Prozess der Zulassung eines Medizinprodukts über eine Institution steuert, die sowohl gesetzgeberische als auch exekutive Befugnisse besitzt.

In den EU hingegen laufen die verschiedenen Teilprozesse getrennt voneinander ab. Die EU-Kommission ist zuständig für die legislativen Befugnisse, während die externen Institutionen für die exekutiven Befugnisse zuständig sind.

Für welche Produkte erteilt die FDA Zulassungen?

Im Allgemeinen gilt, dass nicht alle Produkte eine Marktzulassung durch die FDA durchlaufen müssen, bevor sie an den Verbraucher verkauft werden dürfen.

Doch auch wenn eine FDA Zulassung nicht zwingend notwendig ist, hat die Behörde eine rechtliche Befugnis, bei Sicherheitsproblemen oder Auffälligkeiten zu handeln.

Die FDA erteilt dabei unter anderem keine Zulassungen für:

Tabakerzeugnisse

Die FDA reguliert Tabakerzeugnisse auf Grundlage des Standards für die öffentliche Gesundheit. Dies bedeutet jedoch nicht, dass das Tabakerzeugnis sicher zugelassen und im Vorfeld von der FDA geprüft wurde.

Säuglingsnahrung

Für die Säuglingsnahrung ist keine Überprüfung der FDA im Vorfeld vorgesehen. Die Hersteller unterliegen jedoch der behördlichen Aufsicht durch die FDA und müssen sicherstellen, dass die Säuglingsnahrung den bundesstaatlichen Nährstoff-Anforderungen entspricht.

Kosmetische Mittel

Für kosmetische Produkte und Inhaltsstoffe ist keine FDA-Zulassung notwendig. Eine Ausnahme bilden hier die Farbstoffe.

Nahrungsergänzungsmittel

Im Allgemeinen werden Nahrungsergänzungsmittel nicht auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit geprüft. Auch können viele Nahrungsergänzungsmittel vermarktet werden, ohne dass sie bei der FDA angemeldet werden müssen.

Die Unternehmen sind jedoch verpflichtet, bei “neuen Nahrungsbestandteilen” eine Sicherheitsmeldung bei der FDA einzureichen.

Zudem müssen Unternehmen, die Nahrungsergänzungsmittel herstellen, vor der Vermarktung sicherstellen, dass ihre Produkte den Anforderungen gemäss GMP entsprechen.

Rezeptur-Arzneimittel

Bei der Herstellung von Rezeptur–Arzneimitteln kombiniert ein Arzt oder Apotheker bestimmte Inhaltsstoffe, um Arzneimittel für einzelne Patienten herzustellen. Hierfür ist in der Regel keine FDA-Zulassung notwendig.

Die FDA erteilt unter anderem Zulassungen für:

Neue Humanarzneimittel und Biologika

Bevor neue Arzneimittel und Biologika auf den Markt kommen, müssen sie zunächst von der FDA zugelassen werden.

Das Unternehmen muss dabei nachweisen, dass sein Arzneimittel sicher und wirksam ist und gemäss GMP hergestellt werden kann.

Farbstoffe

Farbzusatzstoffe müssen vor der Markteinführung von der FDA genehmigt werden. Hierzu gehören alle Farbstoffe, die unter anderem in Kosmetika, Nahrungsergänzungsmitteln, Lebensmitteln und Arzneimitteln verwendet werden.

Lebensmittelzusatzstoffe

Die Behörde muss bestimmte Inhaltsstoffe im Vorfeld genehmigen, bevor sie in Lebensmitteln verwendet werden können. Auch Stoffe, die mit Lebensmitteln in Berührung kommen, wie beispielsweise Verpackungsmaterialien, können von dieser Regelung betroffen sein.

Wenn Unternehmen neue Lebensmittelzusatzstoffe verwenden möchten, muss der FDA umfassende Informationen vorgelegt werden, dass die Zusatzstoffe den Richtlinien entsprechen und sicher sind.

Zugelassene Lebensmittelzusatzstoffe dürfen stets nur in Übereinstimmung mit den zugelassenen Verwendungen und Spezifikationen verwendet werden.

Verschiedene Formen von Zulassungsverfahren

Wenn Sie Ihr Medizinprodukt von der FDA zulassen wollen, ist es ratsam, Ihr Produkt im Vorfeld zu klassifizieren und den Typ Ihres Medizinprodukts zu bestimmen.

Mit dieser Grundlage können Sie aus einer Vielzahl verschiedener Zulassungsverfahren das richtige “Medical Device Panel” auswählen.

Zulassungsverfahren Premarket Notification PMN, auch bekannt als 510(k)

Dieses Zulassungsverfahren ist geeignet für Produkte, für die es bereits ein zugelassenes Vergleichsprodukt auf dem Markt gibt.

Um eine Zulassung zu erhalten, muss nachgewiesen werden, dass das Medizinprodukt im Wesentlichen gleichwertig ist mit einem Produkt, das bereits legal in den USA vertrieben wird.

Es ist jedoch zu beachten, dass ein Grossteil der Medizinprodukte der Klasse 1 und einige Produkte der Klasse II von der Einreichung der Premarket Notification ausgenommen sind.

Je nach Produkt gibt es noch weitere Sonderformen, die zu beachten sind. Für zusätzliche und detaillierte Informationen empfehlen wir, weitere Artikel zu diesem Thema zu lesen.

Zulassungsverfahren: Premarket Approval (PMA)

Das Zulassungsverfahren “Premarket Approval” wird bei Produkten angewendet, für die es keine Vergleichsprodukte gibt und wo eine kritische Betrachtungsweise notwendig ist.

Die PMA gilt als die strengste Art der Antragstellung, die von der FDA gefordert werden kann. Hier ist unter anderem eine wissenschaftliche und behördliche Überprüfung des Produktes notwendig, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts der Klasse III zu bewerten.

Nach der Einreichung der PMA folgt der Überprüfungsprozess, der grundsätzlich in vier Schritten zu unterteilen ist:

1.) Administrative und oberflächliche wissenschaftliche Überprüfung zur Feststellung der Vollständigkeit

2.) Umfassende regulatorische, qualitative und wissenschaftliche Überprüfung

3.) Weitere Überprüfung und Empfehlung eines beratenden Ausschusses

4.) Abschliessende Beratungen und Dokumentation über die Entscheidung der FDA

Im Allgemeinen wird die FDA innerhalb von 45 Tagen nach Erhalt des PMA Antrags die Vollständigkeit überprüfen und bekannt geben, ob der Antrag angenommen wurde.

Nach der Mitteilung erhält der Antragsteller die PMA-Referenznummer sowie das Anmeldedatum, an dem der Antrag bei der Behörde eingegangen ist. Die 180-Tage-Frist für die Überprüfung einer PDA beginnt dabei am Tag der Einreichung.

Im Allgemeinen unterscheidet man zwischen vier Arten von PMA-Zulassungen:

1. Auftrag zur Genehmigung (Approval Order)
   Wenn die PMA genehmigt wurde, ist es Aufgabe der FDA, die Öffentlichkeit darüber zu informieren.
   In der Regel wird dabei eine Zusammenfassung von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten im Internet veröffentlicht.
2. Genehmigungsschreiben (Approvable Letter) PMA wurde bedingt genehmigt
   Eine PMA wird nur bedingt genehmigt, wenn bestimmte Informationen offen geblieben sind oder es noch Bedingungen gibt, die der Antragsteller zunächst erfüllen muss, um die Genehmigung zu erhalten.
3. Schreiben zur Nichtgenehmigung (Not Approvable Letter)
   In einem Schreiben zur Nichtgenehmigung werden alle Mängel des Produkts und der Antragstellung aufgelistet. Die FDA erklärt Ihnen, welche Veränderungen notwendig sind, damit Ihre PMA genehmigt wird.
4. Ablehnung der Genehmigung (Order Denying Approval)
   Die FDA kann die Zulassung einer PDA verweigern, wenn die Anforderungen der Verordnung vom Antragsteller nicht erfüllt werden.

Zulassungsverfahren:  De Novo Program

Das De Novo Program wird bei Medizinprodukten angewendet, die eine nicht ganz so kritische Betrachtungsweise erfordern, wie dies beim Premarket Approval der Fall ist. Auch bei diesen Produkten gilt, dass es noch keine Vergleichsprodukte auf den Markt gibt.

Das De Novo Program richtet sich an alle Produkte, die als neuartig eingestuft werden, jedoch nicht als Hochrisiko-Produkt klassifiziert werden.

Im Gegensatz zur PMA ermöglicht das De Novo Program eine schnellere und weniger aufwändige Zulassung für Medizinprodukte.

Der Prozess beginnt mit der Einreichung des De Novo Antrags bei der FDA, in dem alle detaillierten Informationen über Funktionen, Risiko, Anwendungsmöglichkeiten angegeben werden müssen.

Daraufhin bewertet die FDA den Antrag und entscheidet, ob das Produkt als neuartig eingestuft wird und ob es einen angemessenen Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweis liefert.

Sofern der Antrag von der FDA akzeptiert wird, erfolgt die Zulassung des Produkts über das De Novo-Verfahren. Dabei findet zugleich eine Klassifizierung des Produkts sowie eine Festlegung von spezifischen Auflagen für den Verkauf statt.

Der Prozess der FDA-Zulassung

Der Prozess der FDA-Zulassung umfasst mehrere Schritte, die je nach Antragsart und Zulassungsverfahren variieren können.

Im Allgemeinen müssen Unternehmen, die eine Zulassung anstreben, ein Qualitätsmanagementsystem implementieren, das den Anforderungen der Quality System Regulation (QSR) entspricht.

Darüber hinaus müssen alle gewünschten Daten vollständig ausgefüllt sein, wenn Sie Ihr Produkt bei der FDA anmelden.

Für die Premarket Notification 510(k) müssen Unternehmen einen Antrag einreichen, welcher die Äquivalenz zum Vergleichsprodukt nachweist.

Bei der Premarket Approval (PMA) ist grundsätzlich eine umfangreichere wissenschaftliche Überprüfung erforderlich, bevor das Produkt angemeldet werden kann,
Das De Novo Program zeichnet sich hingegen dadurch aus, eine detaillierte Beschreibung des Produkts und seiner Eigenschaften zu fordern.

Nach Einreichung des Antrags erfolgt eine Überprüfung durch die FDA. Je nach Verfahren kann die Überprüfung unterschiedlich viel Zeit in Anspruch nehmen.

Bei der PMA gibt es beispielsweise einen mehrstufigen Überprüfungsprozess, der aus administrativer Überprüfung, regulatorischer und wissenschaftlicher Überprüfung sowie Empfehlungen eines beratenden Ausschusses besteht.

Die FDA gibt innerhalb einer bestimmten Frist bekannt, ob der Antrag genehmigt wurde.

Klassifizierung der einzelnen FDA-Produktklassen

Für die FDA Anmeldung werden die medizinischen Produkte noch vor der Durchführung des Antrags in verschiedene Produktklassen eingeordnet.

Im Folgenden verschaffen wir Ihnen einen Überblick über die verschiedenen FDA-Produktklassen:

Klasse I

Produkte der Klasse I gelten im Allgemeinen als risikoarme Produkte.
In den häufigsten Fällen weisen sie ein einfaches Design auf, ohne bewegliche Teile.

Die geltenden Anforderungen für Produkte der Klasse I werden auch als “allgemeine Kontrollen” bezeichnet.

Beispiele für diese Produktklasse sind unter anderem Heftpflaster, manuelle Stethoskope oder Skalpelle.

Die meisten Produkte der Klasse I können auch ohne zuvor eingeholte Freigabe bei der FDA registriert werden.

Klasse II

Produkte der Klasse II werden als Produkte mit mittlerem Risiko eingestuft.
Die Produkte besitzen in der Regel ein komplexeres Design, können jedoch bei einem Ausfall nicht zum Tod oder zu schweren Verletzungen führen.

Allgemeine Kontrollen reichen für Produkte der Klasse II jedoch nicht aus. Daher werden für die Produktklasse sogenannte “spezielle Kontrollen” durchgeführt.

Beispiel Produkte mit mittlerem Risiko sind unter anderem Gelenkimplantate, Spritzen, Endoskope oder Elektrorollstühle.

Einige Produkte der Klasse II müssen lediglich registriert werden, für andere Produkte hingegen ist eine Freigabe erforderlich.

Klasse III

Produkte der Klasse III weisen ein hohes medizinisches Risiko auf. So gilt, dass deren Ausfall zu schweren medizinischen Komplikationen oder gar zum Tod führen kann.

Vor dem Inverkehrbringen der Produkte muss ein Zulassungsverfahren (PMA) durchgeführt werden. Ausnahmen bilden hier Produkte, bei denen ein Vergleichsprodukt bereits auf dem Markt erhältlich ist.

Produktbeispiele der Klasse III umfassen unter anderem Brustimplantate, Herzschrittmacher, Produkte zur Hirnstimulation und Herzklappen.

Abweichungen bei der FDA-Zulassung

Im Rahmen der FDA Zulassung kann es zu Abweichungen während des Zulassungsverfahrens kommen.

Während des Zulassungsverfahrens wird die FDA die entsprechenden Abweichungen dem Produkthersteller mitteilen. Der Produkthersteller ist in der Pflicht, diese Abweichungen fristgerecht abzustellen.

Da die Regelungen der FDA sehr umfänglich und konkret sind, ist eine Abweichung während des Zulassungsvorgangs keine Seltenheit.

Wichtig ist nur, dass die Abweichung nicht gravierend ist, um tiefergehende Probleme des Projekts zu vermeiden.

Durch eine ausreichende Expertise und gute Vorbereitung schliessen Sie zentrale Probleme hinsichtlich der regulatorischen Aspekte aber weitestgehend aus.

Abweichungen, die jedoch bei einer bereits bestehenden FDA Zulassung auftreten, können jedoch im Rahmen eines Warning letters bekannt gegeben werden.

Meldepflichtige Vorkommnisse werden in den USA grundsätzlich über die FDA MAUDE Datenbank an die Öffentlichkeit gebracht.

FDA Inspektionen

Im Rahmen ihrer Überwachungstätigkeit führt die FDA in regelmässigen Abständen Kontrollen bei Produktionsstätten der Hersteller durch.

Wichtig zu wissen: Die sogenannten “Inspections” unterscheiden sich wesentlich von den in Europa bekannten Audits der Genannten Stellen.

Das Ziel der Inspektionen ist es, mögliche Mängel und Unregelmässigkeiten eines Produkts in Hinblick auf die US-Anforderungen (Quality System Regulation 21 CFR Part 820) festzustellen.

Bei den Inspektionen werden dabei nicht nur die Produkte überprüft- auch die Hersteller von Hochrisiko-Produkten sowie die Produktionsstätten werden im Rahmen des Qualitätsmanagementsystems gründlich in den Blick genommen.

Im Allgemeinen lassen sich die Inspektionen der FDA in drei Kategorien einteilen:

1.) “Pre-Approval” Inspektionen

Die “Pre–Approval” Inspektionen erfolgen in der Regel unmittelbar nach der Zulassungseinreichung für bestimmte Zulassungen und Produkte unter besonderen Gegebenheiten.

2.) “Routine”Inspektionen

Hierunter fallen alle regelmässigen Kontrollen der FDA, die im Rahmen der Überwachungspflicht durchgeführt werden.

3.) “For Cause” Inspektionen

Bei den “For Cause“ -Inspektionen handelt es sich um spezifische Untersuchungen, die bei Auffälligkeiten oder Problemen durchgeführt werden.

Kennzeichnung von FDA-genehmigten Produkten

Sofern Hersteller seitens der FDA eine Bestätigung der Zulassung erhalten haben, können sie ihre Produkte mit der Angabe “FDA Approved” kennzeichnen.

Eine unbefugte Verwendung des Logos kann das Bundesrecht verletzen. Wenn Hersteller das FDA-Logo trotzdem zur Produktkennzeichnung verwenden, können sie dafür zivil- oder strafrechtlich haftbar gemacht werden.

Fazit – FDA Zulassung

Die FDA-Zulassung ein zentraler und umfangreicher Prozess bei der Implementierung von Medizinprodukten in den USA.

Die verschiedenen Zulassungsverfahren wie die Premarket Notification 510 (k), die Premarket Approval (PMA) und das De Novo Program stellen dabei unterschiedliche Wege dar, um ein Produkt auf den Markt zu bringen.

Entscheidend für die Auswahl des Zulassungsverfahrens ist dabei die Art und die Risikoklasse eines Produkts. Im Allgemeinen erfordert jedoch jedes Verfahren detaillierte Informationen und eine gründliche Überprüfung durch die FDA.

Für Sie als Hersteller bedeutet dies im Konkreten:

Schon vor der Produktzulassung in den USA gibt es vieles zu beachten. Ihr Qualitätsmanagementsystem muss alle Anforderungen der Quality System Regulation 21 CFR Part 820 und, je nach Produktklasse, auch weitere regulatorische Anforderungen erfüllen.